L'introduction du He 177 dans les opérations de combat a été considérablement retardée en raison de problèmes avec le développement de ses moteurs et de changements fréquents dans son rôle prévu. Néanmoins, il était le seul bombardier lourd à longue portée à devenir opérationnel avec la Luftwaffe pendant la guerre.
Le He 177 avait une capacité de charge/portée similaire à celle des bombardiers lourds à quatre moteurs utilisés par les Alliés sur le front européen. Les travaux sur la conception ont commencé en réponse à une exigence de 1936, connue sous le nom de Bombardier A, émise par le RLM pour un bombardier purement stratégique.
Ainsi, le He 177 était à l'origine destiné à être capable d'une campagne de bombardement soutenue contre la capacité de fabrication soviétique, profondément en Russie. Contrairement à sa charge utile élevée et à sa large envergure de 30 mètres, les spécifications exigeaient que la conception n'ait que deux moteurs très puissants.
Pour fournir la puissance requise, le He 177 avait besoin de moteurs d'au moins 2 000 chevaux (1 500 kW). Les moteurs de ce type étaient nouveaux et non testés à l'époque. Le système de propulsion Daimler-Benz DB 606 qui a été sélectionné, conjointement avec ses nacelles relativement étroites, a causé des problèmes de refroidissement et de maintenance, de sorte que les moteurs sont devenus tristement célèbres pour prendre feu en vol, et ont contribué à ce que le He 177 gagne des surnoms de la part de l'équipage de la Luftwaffe tels que Reichsfeuerzeug ("briquet du Reich") ou Luftwaffenfeuerzeug ("briquet de la Luftwaffe"). Le type n'a pas atteint sa maturité en tant que conception utilisable trop tard dans la guerre pour jouer un rôle important. Il a été construit et utilisé en nombre, en particulier sur le Front de l'Est où sa portée était particulièrement utile.Il est notable pour son utilisation dans des raids massifs sur Velikiye Luki en 1944, l'une des dernières tentatives de bombardement massif de la Luftwaffe en fin de guerre. Il a été beaucoup moins utilisé sur le front occidental, bien qu'il ait joué un rôle lors de l'Opération Steinbock (baby blitz) contre le Royaume-Uni en 1944.